La diminution du débit cardiaque gauche chez les agneaux fœtaux provoque une hypoplasie du cœur gauche et des pro
Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 770 (2023) Citer cet article
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Un faible flux sanguin dans le cœur gauche du fœtus est souvent considéré comme une étiologie du syndrome hypoplasique du cœur gauche (HLHS). Pour déterminer si une diminution du débit cardiaque gauche entraîne un retard de croissance, nous générons une obstruction de l'afflux ventriculaire gauche (LVIO) chez les agneaux fœtaux en milieu de gestation en implantant des spirales dans leur oreillette gauche à l'aide d'une technique percutanée guidée par échographie. Un LVIO significatif récapitule les caractéristiques cliniques importantes du HLHS : diminution du débit valvulaire aortique antérograde, perfusion rétrograde compensatoire du cerveau et de l'aorte ascendante (AAo) à partir du canal artériel, hypoplasie sévère du cœur gauche, VG sans formation d'apex et couche endocardique épaissie. Les AAO hypoplasiques ont des paires de gènes miARN annotant la prolifération cellulaire qui sont exprimées de manière inversement différentielle par le séquençage d'ARN en vrac. La séquence d'ARN mononucléaire du myocarde hypoplasique du VG montre une augmentation du nombre de fibroblastes avec une diminution réciproque des proportions de noyaux de cardiomyocytes. Les fibroblastes, les cardiomyocytes et les cellules endothéliales du myocarde hypoplasique présentent une expression accrue des composants de la matrice extracellulaire ou des gènes de fibrose avec une signalisation dérégulée du facteur de croissance des fibroblastes. Par conséquent, une réduction sévère et soutenue (~ 1/3 de la gestation) du débit cardiaque gauche fœtal est suffisante pour provoquer une hypoplasie cardiaque gauche. Ceci s'accompagne de changements dans la composition cellulaire et l'expression des gènes compatibles avec un environnement pro-fibrotique et une induction aberrante de programmes mésenchymateux.
L'hypoplasie ventriculaire gauche (VG) est une composante de nombreuses formes de cardiopathie congénitale. Dans sa forme la plus grave, le syndrome hypoplasique du cœur gauche (HLHS), toutes les structures cardiaques gauches sont minuscules et ne peuvent pas soutenir la circulation systémique. Malgré la chirurgie reconstructive, les résultats cliniques du HLHS ne sont pas optimaux : survie de 64 % ou 74 % à 1 an1 et de 59 % ou 64 % à 6 ans2, selon le type de chirurgie. Seulement environ 50 % des patients atteints de HLHS atteignent l’âge de 18 ans et, au début de l’âge adulte, sont confrontés à de multiples défis, notamment l’insuffisance cardiaque3.
L'étiologie de l'hypoplasie du VG reste incertaine et est probablement hétérogène. Chez certains fœtus, une hypoplasie du VG peut devenir apparente après la fin de la cardiogenèse, marquée par la fermeture de la cloison ventriculaire à 9,1 semaines de gestation humaine (stade Carnegie 22). Dans le contexte spécifique du HLHS, l'apparition d'un retard de croissance du VG après la cardiogenèse est étayée par l'observation selon laquelle une cloison ventriculaire intacte se retrouve dans le schéma anatomique le plus courant du HLHS (sténose ou atrésie des valvules aortique et/ou mitrale)4, 5,6, et que la progression d'une sténose aortique fœtale sévère vers un HLHS a été documentée à plusieurs reprises au cours du deuxième ou du troisième trimestre de la grossesse7. La conséquence hémodynamique de la fermeture de la cloison ventriculaire est que le remplissage fœtal du VG devient plus précaire : il dépend entièrement du débit à travers la valve auriculo-ventriculaire gauche et ne peut plus être compensé par le débit à travers la cloison ventriculaire.
On a émis l’hypothèse que les forces hémodynamiques jouent un rôle dans l’étiologie du HLHS et des modèles animaux ont démontré que le flux sanguin affecte le développement et la croissance des structures cardiovasculaires. Une diminution de 70 % du débit de l’artère carotide du lapin sur 2 semaines a entraîné une diminution du diamètre dépendante de l’endothélium et résistante à la vasodilatation8. Chez les embryons de poisson zèbre, l’obstruction de l’entrée ou de la sortie ventriculaire a eu des effets profonds sur la morphogenèse cardiaque, notamment la formation de valvules et la différenciation des chambres ; un retard de croissance distal a été attribué à des forces de cisaillement plus faibles sur les cellules endocardiques9. Chez les premiers embryons de poulet, la ligature unilatérale de la veine vitelline a entraîné des malformations structurelles des artères de l'arc pharyngé et du cœur10,11,12. L'anomalie cardiaque qui en résulte, le plus souvent une anomalie de la cloison ventriculaire ou des valvules semi-lunaires, dépend de l'ampleur de la réduction du débit13. Chez les embryons de poulet plus âgés après la cardiogenèse, l’obstruction de l’afflux du cœur gauche a entraîné une diminution de la croissance cardiaque14.